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Estudo sobre inibidores da COX-2 podem levar a nova classe de medicamentos para acidente vascular cerebral

Um estudo, em camundongos, de pesquisadores da Escola de Medicina da Universidade de Stanford aponta para uma possível nova terapia do acidente vascular cerebral, a terceira causa nacional de morte e a única causa principal de incapacidade neurológica severa. O estudo, que será publicado online em 3 de Outubro no “Journal of Clinical Investigation”, também por que uma classe de medicamentos de grande sucesso não conseguiu fazer jus à sua promessa.

Médicos especialistas estavam animados quando mais de uma década atrás, uma classe de medicamentos chamada inibidores seletivos da COX-2 foi lançada. Estas novas drogas deveriam manter as vantagens da aspirina e os chamados antiinflamatórios não-esteróides, ou AINEs, sem causar danos ao estômago.

Mas em ensaios clínicos em grande escala de inibidores seletivos da COX-2, intrigantes – e perturbadores – efeitos colaterais surgiram: aumento do risco de ataques cardíacos e acidentes vasculares cerebrais. Um medicamento já aprovado, nesta classe, rofecoxib (Vioxx®), foi retirado do mercado em 2004. Outra droga desta classe é o celecoxib ou Celebrex®.

O novo estudo ajuda a explicar o porquê de essas drogas serem problemáticas, além de explicar as importnates ações da COX-2. “Algumas das atividades da COX-2, ao que parece, são boas” disse Katrin Andreasson, MD, professora associada de medicina e autora sênior do estudo.

Os AINES bloqueiam tanto a COX-2 e a COX-1, duas formas similares da ciclo-oxigenase, uma enzima que catalisa a reação de produção de cinco tipos de prostaglandinas, moléculas mensageiras que atuam como hormônio. O funcionamento da COX-1 e da COX-2 leva a produção dos cinco tipos de prostaglandina em diferentes proporções.

Prostaglandinas migram de uma célula para outra, chegando e ligando a receptores situados na superfície das células e estimulando várias atividades no interior delas. Cada tipo de prostaglandina pode provocar efeitos distintos. Uma prostaglandina em especial, PGE2, é conhecida por estar associada com dor e inflamação.

Devido a produção de PGE2 em relativa abundância pela ação da COX-2, os inibidores seletivos da COX-2 podem causar quedas dos níveis de PGE2 em termos absolutos e relativos a outras prostaglandinas. Isto os torna analgésicos eficazes. Porém Andreasson queria compreender porque elas podem levar a acidentes vasculares cerebrais.

A PGE2 tem quatro receptores de contrapartida separados, designados de EP1 até EP4, cada um causando diferentes efeitos no interior da célula ligada a PGE2. A equipe de Andreasson usou um modelo de acidente vascular cerebral em ratos para mostrar que a ativação de um desses receptores, EP4, após um evento traumático do cérebro, como um acidente vascular cerebral, pode ser muito benéfica.

No início de 2000, Andreasson realizou estudos que indicavam que a atividade da COX-2 é normalmente bastante forte nas células nervosas, onde parece estar envolvida em mudanças fisiológicas que sustentam a aprendizagem. Agora, no novo estudo, ela e seus colegas descobriram que os montantes de EP4 em células nervosas e células endoteliais que revestem os vasos sanguíneos do cérebro aumentam substancialmente depois de um acidente vascular cerebral.

“Isto, para nós, sugeriu que o receptor EP4 pode estar fazendo algo importante” disse ela.

A equipe de Andreasson usou um composto que se liga seletivamente e ativa EP4 para mostrar que a administração desse composto por injeção até três horas após um acidente vascular cerebral pode reduzir a quantidade de danos cerebrais de camundongos afetados. Importante é que apenas uma injeção deste composto três horas após o acidente vascular cerebral melhorou a recuperação de camundongos, como observado por um desempenho superior em um teste de coordenação motora, realizado uma semana depois.

Os pesquisadores então examinaram os efeitos da ativação do EP4 nas células nervosas e endoteliais. Acrescentando o composto, a sobrevivência de células nervosas que foram expostas a condições semelhantes à de um acidente vascular cerebral aumentou. Nas células epiteliais, a ativação do EP4 pelo composto a produção de óxido nítrico, uma substância química que, entre outras coisas, se difunde para as células musculares lisas envoltas nos vasos sanguíneos, relaxando-os. Isto leva a uma vasodilatação, melhorando a circulação.

A inativação, por meio de uma sofisticada manipulação genética, do receptor EP4 na células nervosas de camundongos tanto aumentou a gravidade do acidente vascular cerebral, como piorou sua recuperação. Da mesma forma, a inativação dos receptores nas células endoteliais agravou a lesão e diminuiu o suprimento sanguíneo na área afetada.

A única droga aprovada atualmente para o acidente vascular cerebral é o ativador do plasminogênio tecidual, ou TPA, que dissolve coágulos que impedem que o sangue oxigenado atinja o tecido cerebral. Mas o TPA não faz nada para prevenir os danos causados após o acidente vascular cerebral por agentes inflamatórios que inundam o tecido afetado. Novos tratamentos para esta doença debilitante são desesperadamente necessários, Andreasson disse. Uma droga que aumente o fluxo sanguíneo para os vasos sanguíneos ainda funcionais da região do acidente vascular cerebral, como o composto que ativa o EP4, pode complementar o efeito do TPA, ela acrescentou.

“Nós mostramos que a ativação desse único receptor, EP4, três horas após o acidente vascular cerebral, não só diminui o volume de tecido cerebral afetado, mas também melhora a recuperação funcional do camundongo.” disse Andreasson. “E nós temos tomado este passo adiante, diligentemente, para desvendar os mecanismos pelos quais isso acontece.”

O laboratório de Andreasson está agora explorando a recuperação comportamental de camundongos que receberam compostos que ativa EP4 mais de 3 horas depois de um acidente vascular cerebral. Ela disse que quer ver se a janela terapêutica pode ser estendida para mais de seis horas após um acidente vascular cerebral, o que poderia aumentar consideravelmente o valor do tratamento.

Andreasson advertiu que muitas terapias, mesmo quando tem grande sucesso em camundongos, falham na clínica.

Tradução livre de Thiago Weller Mitsuo Oyakawa

Texto original disponível em: http://www.labspaces.net/113925/Study_of_cox___inhibitors_could_lead_to_new_class_of_stroke_drugs_